路德维希癌症研究中心的科学家利用人工智能开发了一种强大的预测模型，用于识别用于癌症免疫疗法的最有效的癌症杀伤免疫细胞。
结合其他算法，最新一期《自然生物技术》杂志中描述的预测模型可应用于个性化癌症治疗，根据每位患者肿瘤的独特细胞构成定制治疗方案。
“人工智能在细胞治疗中的应用是新的，可能会改变游戏规则，为患者提供新的临床选择，”路德维希·洛桑的亚历山大·哈拉里(Alexandre Harari)说，他与研究生雷米·佩特雷曼(Rémy Pétremand)一起领导了这项研究。
细胞免疫疗法包括从患者的肿瘤中提取免疫细胞，选择性地对它们进行改造以增强其对抗癌症的天然能力，并在培养中扩增后将它们重新引入体内。 T 细胞是白细胞或淋巴细胞的两种主要类型之一，它们在血液中循环并巡逻病毒感染细胞或癌细胞。
穿透实体瘤的 T 细胞被称为肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)。 然而，并非所有 TIL 都能有效识别和攻击肿瘤细胞。 “实际上只有一小部分具有肿瘤反应性——大多数都是旁观者，”赫拉里解释道。 “我们为自己设定的挑战是鉴定少数配备有能够识别肿瘤抗原的 T 细胞受体的 TIL。”
为此，Harari 和他的团队开发了一种新的人工智能驱动的预测模型，称为 TRTpred，可以根据 T 细胞受体 (TCR) 的肿瘤反应性对它们进行排名。 为了开发 TRTpred，他们使用了从转移性黑色素瘤患者收集的 235 个 TCR，这些患者已被分类为肿瘤反应性或非反应性。 该团队将携带每个 TCR 的 T 细胞的全局基因表达（或转录组）图谱加载到机器学习模型中，以识别区分肿瘤反应性 T 细胞与非活性 T 细胞的模式。
Harari 解释说：“TRTpred 可以从一个 T 细胞群体中学习，并创建一条规则，然后将其应用于新的群体。” “因此，当面对新的 TCR 时，该模型可以读取其转录组图谱并预测它是否具有肿瘤反应性。”
TRTpred 模型分析了 42 名黑色素瘤、胃肠道癌、肺癌和乳腺癌患者的 TIL，并以约 90% 的准确度识别了肿瘤反应性 TCR。 研究人员通过应用二级算法过滤器来筛选那些具有“高亲合力”的肿瘤反应性 T 细胞（即与肿瘤抗原强烈结合的细胞），进一步完善了他们的 TIL 选择过程。
“TRTpred 是 TCR 是否具有肿瘤反应性的唯一预测因子，”Harari 解释道。 “但是一些肿瘤反应性 TCR 与肿瘤细胞的结合非常牢固，因此非常有效，而其他 TCR 则只是以一种懒惰的方式这样做。区分强结合剂和弱结合剂可以转化为功效。”
研究人员证明，被 TRTpred 和二级算法标记为肿瘤反应性且具有高亲和力的 T 细胞更常见地嵌入肿瘤内，而不是嵌入邻近的支持组织（称为基质）中。 这一发现与其他研究一致，表明有效的 T 细胞通常会深入渗透到肿瘤胰岛中。
然后，该团队引入了第三个过滤器，以最大限度地识别不同的肿瘤抗原。 Harari 说：“我们想要的是最大化 TIL 靶向尽可能多的不同抗原的机会。”
该最终过滤器根据相似的物理和化学特性将 TCR 分组。 研究人员假设每个簇中的 TCR 识别相同的抗原。 Ludwig Lausanne 的计算科学家 Vincent Zoete 开发了 TCR 亲和力和 TCR 聚类算法，他说：“因此，我们在每个簇中选择一个 TCR 进行扩增，以便最大限度地提高不同抗原靶点的机会。”
研究人员将 TRTpred 和算法过滤器的组合称为 MixTRTpred。
为了验证他们的方法，Harari 的团队在小鼠体内培养了人类肿瘤，从 TIL 中提取了 TCR，并使用 MixTRTpred 系统来识别具有肿瘤反应性、具有高亲和力并靶向多种肿瘤抗原的 T 细胞。 然后，他们对小鼠的 T 细胞进行改造以表达这些 TCR，并证明这些细胞在转移到小鼠体内后可以消除肿瘤。
该研究的合著者、路德维希·洛桑主任 George Coukos 表示：“这种方法有望克服当前基于 TIL 的疗法的一些缺点，特别是对于目前对此类疗法没有反应的肿瘤患者。” I 期临床试验将在患者身上测试该技术。
“我们的共同努力将带来一种全新类型的T细胞疗法。”
Petremand R、Chiffelle J、Bobisse S、Perez MAS、Schmidt J、Arnaud M、Barras D、Lozano-Rabella M、Genolet R、Sauvage C、Saugy D、Michel A、Huguenin-Bergenat AL、Capt C、Moore JS、De Vito C, Labidi-Galy SI, Kandalaft LE, Dangaj Laniti D, Bassani-Sternberg M, Oliveira G, Wu CJ, Coukos G, Zoete V, Harari A.[ PMC 免费文章 ][ PubMed ][ 交叉参考 ]
使用组合算法识别临床相关 T 细胞受体以进行个性化 T 细胞治疗。
纳特生物技术公司。 2024 年 5 月 7 日。 doi: 10.1038/s41587-024-02232-0