利用细胞外囊泡进行肺癌靶向治疗
在寻求更有针对性的肺癌治疗方法时，密苏里大学的一位研究人员认为，解决方案可能在于细胞用来相互交谈的微小气泡状包装。 这些被称为细胞外囊泡 (EV) 的微观信使大约比人类头发细 3,000 倍，几乎由体内的每个细胞（包括癌细胞）释放数十亿个。虽然来自健康细胞的 EV 携带有保持身体健康的有用指令，但来自癌细胞的 EV 可以传播有害信号，促进肿瘤生长和对治疗的抵抗力。 现在，密苏里大学的一名研究人员正在操纵这些有害携带者来阻止癌症的发展。 在最近的一项研究中，医学院助理教授 Akhil Srivastava 发现，与健康细胞产生的 EV 相比，癌细胞产生的 EV 含有更高水平的 CD81 蛋白质，这表明 CD81 可能在帮助癌症肿瘤扩散方面发挥作用。因此，Srivastava 将称为 siRNA 的微小遗传物质片段放入肺癌细胞中，并指示其停止产生 CD81 蛋白。通过“沉默”这种蛋白质，这些癌细胞产生的 EV 实际上帮助缩小了肿瘤，这证实了 CD81 可能首先在帮助癌症肿瘤扩散方面发挥了作用。 一旦我们更多地了解这些电动汽车从一个细胞携带到另一个细胞的所有生物分子信息，我们就可以对它们进行改造，以传递我们想要的信息。 想 它们输送到某些细胞。由于化疗会杀死健康细胞和癌细胞，而昂贵的免疫疗法并不适用于所有患者，因此人们迫切需要更有针对性的癌症治疗。我们相信微型电动汽车可以在解决方案中发挥巨大作用。” Akhil Srivastava，密苏里大学医学院助理教授 Srivastava 认为 EV 不仅在帮助癌症扩散方面发挥作用，还可以对其进行改造以帮助治疗癌症。与在包裹上贴上特定递送地址的标签类似，Srivastava 希望利用 EV 作为药物递送系统，以便新的抗癌药物能够靶向癌细胞而不伤害健康细胞。 Srivastava 表示，Mizzou 独特的、以团队为基础的环境使此类突破成为可能。 “密苏里大学是进行这项研究的完美地点，因为我们的外科医生、兽医和生物工程师都在同一个校园里，”他说。 “密苏里大学的跨学科合作有助于推动这项有希望的工作向前发展，鉴于癌症研究的重要性，希望我们的努力有一天能够帮助很多人。” “肺癌来源的细胞外囊泡中扰动的 CD81 改变了其在癌症病理生理学中的功能”发表在《分子治疗肿瘤学》上。 来源： 密苏里大学哥伦比亚分校 期刊参考： […]
Ribo 治疗丁型肝炎病毒 (HDV) 感染的 siRNA 疗法 RBD1016 获得 EMA 孤儿药称号
中国北京和瑞典哥德堡 — 2025年10月24日 — 苏州瑞博生命科学有限公司和 Ribocure Pharmaceuticals AB (Ribo) 今天宣布，欧洲药品管理局 (EMA) 授予 RBD1016 孤儿药资格 (ODD)，用于治疗丁型肝炎病毒 (HDV) 感染。 EMA 的 ODD 被指定用于危及生命或慢性衰弱的罕见疾病的研究治疗，这些疾病在欧盟影响的人数不超过万分之五。 ODD 状态提供了重要的监管和商业激励，从而使患者能够更快地进展。 Ribos siRNA 平台与专有的 GalNAc 平台 RiboGalSTARTM 目前已通过多项临床研究的验证。 RBD1016 是其中的一个项目，其中 siRNA 候选药物旨在选择性沉默 HDV 感染中涉及的关键病毒因子。 RBD1016目前正在全球II期临床开发中评估疗效。 “这一指定是一个重要的监管里程碑，它增强了 RBD1016 的开发和商业潜力”Ribo 联合首席执行官兼全球研发主管甘立明博士说。 “它验证了我们通过创新 RNA 干扰技术针对需求未得到满足的严重疾病的战略。我们正在通过临床开发推进这种有前途的疗法，目标是为受这种罕见疾病影响的患者提供新的治疗方法。最重要的是，它为缺乏有效治疗选择的 HDV 患者带来了希望。” 关于丁型肝炎病毒 (HDV)HDV 是最严重的病毒性肝炎，仅发生在同时感染乙型肝炎病毒 (HBV) 的个体中。 HDV 会加速肝脏疾病的进展，显着增加肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的风险。据估计，全球有 12-2000 万人受到 […]
肾上腺素甲素在肥胖连接的胰岛素抵抗中的作用
一项新的研究发现，内皮细胞如何在肥胖相关糖尿病中有助于胰岛素抵抗，从而突出肾上腺肾上腺素作为潜在的治疗靶点。 学习： 肾上腺甲素诱导的内皮胰岛素抵抗介导肥胖相关糖尿病。图片来源：katryna kon / shutterstock.com 最近发表的一项研究 科学 研究与肥胖相关糖尿病涉及的内皮胰岛素抵抗的潜在机制。 是什么引起胰岛素抵抗？ 糖尿病是一种慢性疾病，当人体无法充分产生或使用胰岛素（一种激素），这是一种促进血糖从血液转移到细胞中的激素。胰岛素受体的激活高度表达在内皮细胞的腔侧，可诱导内皮一氧化氮（NO） – 伴酶（ENOS）活性。随后，无介导的血管舒张允许胰岛素到达包括脂肪细胞，骨骼肌细胞和肝细胞在内的代谢靶细胞。 血液中的葡萄糖水平过多会导致胰岛素抵抗，这主要影响了这些靶细胞。以前的 徒然 研究表明，胰岛素受体或胰岛素受体底物的内皮特异性丧失2导致胰岛素对脂肪组织和骨骼肌的影响降低，导致胰岛素敏感性降低，而不是肝脏。 除糖尿病外，胰岛素抵抗还增加了其他几种疾病的风险，包括心血管疾病，非酒精性脂肪性肝炎，癌症和神经退行性疾病。因此，至关重要的是阐明内皮胰岛素抵抗涉及的精确机制，以制定预防和治疗这种情况的新型策略。 关于研究 当前研究的研究人员进行了几项 体外 使用人脐静脉内皮细胞（HUVEC）和人脂肪组织微血管内皮细胞（HATMVEC）进行实验，以鉴定G蛋白偶联受体（GPCR），这些受体（GPCR）可能在三磷酸盐（GTP）中的鸟苷（GTP）蛋白质蛋白质细胞和始终性细胞的上游运行，并可能在上游。它参与胰岛素信号抑制。为此，进行了16个GPCR的小干扰核糖酸（siRNA）敲低，然后进行蛋白质定量和磷酸化和胰岛素活性测定。 为了 徒然 研究，使用C57BL/6J小鼠的背景来产生可诱导的内皮特异性GαS缺陷型，内皮特异性降钙素受体样受体（CALCRL）和肾上腺肾上腺素化素缺陷型小鼠。通过他莫昔芬连续五天通过他莫昔芬治疗诱导CRE介导。 将小鼠喂养高脂肪饮食（HFD）16周，以诱导肥胖症和全身性胰岛素抵抗。对于葡萄糖耐受性测试（GTT），将小鼠禁食六个小时，然后再注射1.5 mg葡萄糖/克的HFD喂养小鼠体重和2.0 mg的葡萄糖/克，用于消耗标准正常杂烩饮食的对照小鼠。 还对小鼠进行了胰岛素耐受性测试（ITT），其中禁食六个小时的小鼠随后被注射0.75单位/千克的人类胰岛素，随后对15、30、60和120的血糖水平进行了监测分钟。 研究结果 体外 siRNA实验表明，HUVEC的Gαs和CalCRL敲低导致胰岛素诱导的eNOS和AKT磷酸化增加，以及胰岛素诱导的NO形成。同样，肾上腺肾上腺素的敲低导致胰岛素诱导的胰岛素受体磷酸化增加。 尽管在没有胰岛素的情况下，肾上腺肾上腺素可以诱导eNOS的某些磷酸化，但在存在胰岛素的情况下……肾上腺肾上腺素抑制胰岛素受体磷酸化和下游信号传导。” 在内皮细胞中，CALCRL和受体活性改良蛋白2（RAMP2）作为肾上腺肾上腺素的受体起作用。在内皮细胞中高度表达的肾上腺肾上腺素蛋白可以在蛋白激酶A（PKA）抑制后诱导eNOS激活。 PKA信号传导可以增加蛋白 – 酪氨酸磷酸酶1b（PTP1B）的活性，这是一种磷酸酪氨酸磷酸酶，可在酪氨酸残基1162和1163上脱磷酸磷酸化，这两种胰岛素受体在酪氨酸残基1162和1163上均经过了胰岛素的磷酸酶，两者在GαS敲低后均经过了自磷酸化。胰岛素治疗抑制了PTP1B活性，而肾上腺果蛋白会增加基础PTP1B活性，并在胰岛素治疗后阻止其抑制作用。值得注意的是，这种活性取决于PKA，如用PKA抑制剂肽PKI的治疗所证明的那样，该抑制剂PKI通过肾上腺肾上腺素抑制了这种活性。这些发现表明，肾上腺甲素在抑制胰岛素诱导的胰岛素受体磷酸化中的作用通过增加PTP1B活性。 徒然 实验发现表明，内皮肾上腺素蛋白受体GS信号的丧失增加了胰岛素诱导的胰岛素受体激活，从而提高了胰岛素敏感性，胰岛素诱导的受体磷酸化和T2D肥胖小鼠的下游信号。 与在用胰岛素治疗的正常食小鼠的组织中观察到的不变的eNOS磷酸化相比，GαS和CalCRL-KNOCKOUT小鼠均表现出高硝酸盐和亚硝酸盐血浆水平。在肥胖小鼠中，还观察到胰岛素诱导的内皮eNOS激活和骨骼肌灌注的减少，并且可能是GS偶联肾上腺肾上腺素受体激活的结果。 与正常的食小鼠相比，在肥胖小鼠中观察到血浆肾上腺素蛋白的水平升高，这归因于脂肪细胞产生的肾上腺肾上腺素的增加。缺乏肾上腺肾上腺素的肥胖小鼠，以及接受肾上腺肾上腺素受体拮抗剂肽ADM治疗的小鼠表现出改善的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性。 结论 当前的研究强调了内皮细胞在促进T2D中胰岛素抵抗中的作用。 T2D肥胖个体的内皮胰岛素抵抗与血浆肾上腺肾上腺素和CFH的血浆水平升高有关。因此，阻断内皮肾上腺肾上腺素受体和下游信号传导事件可以有效治疗肥胖症中观察到的全身性胰岛素抵抗。 考虑到这些发现，肾上腺毒素诱导的和基于GS/PKA的内皮抑制胰岛素受体磷酸化可以用作预防和治疗胰岛素抵抗的治疗靶标。 期刊参考： Cho，H.，Lai，C.，Bonnavion，R.， 等。 （2025）肾上腺甲素诱导的内皮胰岛素抵抗介导与肥胖相关的糖尿病。 科学387（6723）; 674-682。 doi：10.1126/science.adr4731 2025-02-11 08:52:00 1739282023 #肾上腺素甲素在肥胖连接的胰岛素抵抗中的作用