肾上腺素甲素在肥胖连接的胰岛素抵抗中的作用
一项新的研究发现，内皮细胞如何在肥胖相关糖尿病中有助于胰岛素抵抗，从而突出肾上腺肾上腺素作为潜在的治疗靶点。 学习： 肾上腺甲素诱导的内皮胰岛素抵抗介导肥胖相关糖尿病。图片来源：katryna kon / shutterstock.com 最近发表的一项研究 科学 研究与肥胖相关糖尿病涉及的内皮胰岛素抵抗的潜在机制。 是什么引起胰岛素抵抗？ 糖尿病是一种慢性疾病，当人体无法充分产生或使用胰岛素（一种激素），这是一种促进血糖从血液转移到细胞中的激素。胰岛素受体的激活高度表达在内皮细胞的腔侧，可诱导内皮一氧化氮（NO） – 伴酶（ENOS）活性。随后，无介导的血管舒张允许胰岛素到达包括脂肪细胞，骨骼肌细胞和肝细胞在内的代谢靶细胞。 血液中的葡萄糖水平过多会导致胰岛素抵抗，这主要影响了这些靶细胞。以前的 徒然 研究表明，胰岛素受体或胰岛素受体底物的内皮特异性丧失2导致胰岛素对脂肪组织和骨骼肌的影响降低，导致胰岛素敏感性降低，而不是肝脏。 除糖尿病外，胰岛素抵抗还增加了其他几种疾病的风险，包括心血管疾病，非酒精性脂肪性肝炎，癌症和神经退行性疾病。因此，至关重要的是阐明内皮胰岛素抵抗涉及的精确机制，以制定预防和治疗这种情况的新型策略。 关于研究 当前研究的研究人员进行了几项 体外 使用人脐静脉内皮细胞（HUVEC）和人脂肪组织微血管内皮细胞（HATMVEC）进行实验，以鉴定G蛋白偶联受体（GPCR），这些受体（GPCR）可能在三磷酸盐（GTP）中的鸟苷（GTP）蛋白质蛋白质细胞和始终性细胞的上游运行，并可能在上游。它参与胰岛素信号抑制。为此，进行了16个GPCR的小干扰核糖酸（siRNA）敲低，然后进行蛋白质定量和磷酸化和胰岛素活性测定。 为了 徒然 研究，使用C57BL/6J小鼠的背景来产生可诱导的内皮特异性GαS缺陷型，内皮特异性降钙素受体样受体（CALCRL）和肾上腺肾上腺素化素缺陷型小鼠。通过他莫昔芬连续五天通过他莫昔芬治疗诱导CRE介导。 将小鼠喂养高脂肪饮食（HFD）16周，以诱导肥胖症和全身性胰岛素抵抗。对于葡萄糖耐受性测试（GTT），将小鼠禁食六个小时，然后再注射1.5 mg葡萄糖/克的HFD喂养小鼠体重和2.0 mg的葡萄糖/克，用于消耗标准正常杂烩饮食的对照小鼠。 还对小鼠进行了胰岛素耐受性测试（ITT），其中禁食六个小时的小鼠随后被注射0.75单位/千克的人类胰岛素，随后对15、30、60和120的血糖水平进行了监测分钟。 研究结果 体外 siRNA实验表明，HUVEC的Gαs和CalCRL敲低导致胰岛素诱导的eNOS和AKT磷酸化增加，以及胰岛素诱导的NO形成。同样，肾上腺肾上腺素的敲低导致胰岛素诱导的胰岛素受体磷酸化增加。 尽管在没有胰岛素的情况下，肾上腺肾上腺素可以诱导eNOS的某些磷酸化，但在存在胰岛素的情况下……肾上腺肾上腺素抑制胰岛素受体磷酸化和下游信号传导。” 在内皮细胞中，CALCRL和受体活性改良蛋白2（RAMP2）作为肾上腺肾上腺素的受体起作用。在内皮细胞中高度表达的肾上腺肾上腺素蛋白可以在蛋白激酶A（PKA）抑制后诱导eNOS激活。 PKA信号传导可以增加蛋白 – 酪氨酸磷酸酶1b（PTP1B）的活性，这是一种磷酸酪氨酸磷酸酶，可在酪氨酸残基1162和1163上脱磷酸磷酸化，这两种胰岛素受体在酪氨酸残基1162和1163上均经过了胰岛素的磷酸酶，两者在GαS敲低后均经过了自磷酸化。胰岛素治疗抑制了PTP1B活性，而肾上腺果蛋白会增加基础PTP1B活性，并在胰岛素治疗后阻止其抑制作用。值得注意的是，这种活性取决于PKA，如用PKA抑制剂肽PKI的治疗所证明的那样，该抑制剂PKI通过肾上腺肾上腺素抑制了这种活性。这些发现表明，肾上腺甲素在抑制胰岛素诱导的胰岛素受体磷酸化中的作用通过增加PTP1B活性。 徒然 实验发现表明，内皮肾上腺素蛋白受体GS信号的丧失增加了胰岛素诱导的胰岛素受体激活，从而提高了胰岛素敏感性，胰岛素诱导的受体磷酸化和T2D肥胖小鼠的下游信号。 与在用胰岛素治疗的正常食小鼠的组织中观察到的不变的eNOS磷酸化相比，GαS和CalCRL-KNOCKOUT小鼠均表现出高硝酸盐和亚硝酸盐血浆水平。在肥胖小鼠中，还观察到胰岛素诱导的内皮eNOS激活和骨骼肌灌注的减少，并且可能是GS偶联肾上腺肾上腺素受体激活的结果。 与正常的食小鼠相比，在肥胖小鼠中观察到血浆肾上腺素蛋白的水平升高，这归因于脂肪细胞产生的肾上腺肾上腺素的增加。缺乏肾上腺肾上腺素的肥胖小鼠，以及接受肾上腺肾上腺素受体拮抗剂肽ADM治疗的小鼠表现出改善的葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性。 结论 当前的研究强调了内皮细胞在促进T2D中胰岛素抵抗中的作用。 T2D肥胖个体的内皮胰岛素抵抗与血浆肾上腺肾上腺素和CFH的血浆水平升高有关。因此，阻断内皮肾上腺肾上腺素受体和下游信号传导事件可以有效治疗肥胖症中观察到的全身性胰岛素抵抗。 考虑到这些发现，肾上腺毒素诱导的和基于GS/PKA的内皮抑制胰岛素受体磷酸化可以用作预防和治疗胰岛素抵抗的治疗靶标。 期刊参考： Cho，H.，Lai，C.，Bonnavion，R.， 等。 （2025）肾上腺甲素诱导的内皮胰岛素抵抗介导与肥胖相关的糖尿病。 科学387（6723）; 674-682。 doi：10.1126/science.adr4731 2025-02-11 08:52:00 1739282023 #肾上腺素甲素在肥胖连接的胰岛素抵抗中的作用