工程化 CAR-T 细胞阻断关键蛋白以打破实体瘤的免疫屏障
图片来源：Pixabay/CC0 公共领域 加州大学洛杉矶分校的科学家开发了一种下一代 CAR-T 细胞疗法，可以克服免疫抑制性肿瘤微环境，这是肿瘤用来削弱免疫细胞、阻止其攻击并促进肿瘤生长的保护盾。 改造 CAR-T 细胞以阻断 VEGF 通过让 CAR-T 细胞能够阻断一种名为 VEGF 的关键肿瘤产生蛋白，研究人员使工程化免疫细胞不仅能够直接攻击癌症，还能摧毁肿瘤的防御并恢复免疫系统的反击能力。 在使用胶质母细胞瘤和卵巢癌小鼠模型的临床前研究中，装甲CAR-T细胞的表现优于标准CAR-T细胞疗法以及CAR-T细胞与全身性抗VEGF抗体联合，显着减少肿瘤生长并延长生存期。 该方法， 发表 在 科学转化医学，可能为治疗胶质母细胞瘤和晚期卵巢癌等侵袭性肿瘤提供新策略，这些肿瘤历来对免疫疗法具有抵抗力。 加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心肿瘤免疫学和免疫治疗项目联席主任、该研究的资深作者 Yvonne Chen 博士说：“尽管 CAR-T 疗法在某些血癌方面取得了成功，但实体瘤在很大程度上仍然具有耐药性。” “一个主要原因是许多实体瘤会产生一个免疫抑制微环境，阻止免疫细胞并保护肿瘤。通过装备 CAR-T 细胞来改变肿瘤微环境，我们的目标是增强 CAR-T 细胞的功能，并增强体内内源性或天然存在的免疫细胞的抗肿瘤活性。” 为什么局部靶向 VEGF 很重要 尽管贝伐珠单抗等 VEGF 阻断药物已用于治疗多种癌症，但它们的益处往往有限，并且可能会带来全身副作用。 VEGF 是许多肿瘤以及肿瘤周围基质组织产生的一种蛋白质，可促进新血管的生长，帮助癌症在低氧条件下生存，并增强肿瘤抵御免疫攻击的保护屏障。 加州大学洛杉矶分校团队开发了一种不同的方法，可以直接中和肿瘤内的 VEGF，同时增强 CAR-T 细胞的抗癌能力。 通过将这两种功能结合在单个工程免疫细胞中，该疗法既可以摧毁肿瘤的防御，又可以提供更强大、更有针对性的攻击。 加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院妇产科教授、该研究的合著者 Sanaz Memarzadeh 博士指出，这一策略可以显着扩大 CAR-T 疗法对已被证明难以治疗的实体瘤的治疗范围。 Memarzadeh 说：“例如，卵巢癌和胶质母细胞瘤都是侵袭性癌症，尽管采用标准治疗，它们仍然经常复发，而此时有效的治疗选择非常少。” “在这种情况下，当前的疗法可能会减缓疾病进展，但很少导致长期缓解，这凸显了迫切需要能够克服肿瘤防御并改善患者预后的新方法。” 设计装甲CAR-T平台 在临床前研究中，加州大学洛杉矶分校的研究人员对 CAR-T […]
基因编辑的 CAR-T 细胞消除侵袭性 T 细胞白血病
伦敦大学学院 (UCL) 和大奥蒙德街医院 (GOSH) 的科学家发明的一种新疗法为患有 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 的儿童和成人提供了有希望的结果，T-ALL 是一种快速传播的罕见血癌。该方法使用基因组编辑的免疫细胞来针对治疗选择通常非常有限的患者的疾病。 这种首创的基因疗法被称为 BE-CAR7，依靠碱基编辑的免疫细胞来攻击历史上无法有效治疗的 T 细胞白血病类型。碱基编辑是 CRISPR 的一种高级形式，可以高精度地改变活细胞内的单个 DNA 字母。 2022 年，GOSH 和 UCL 的研究人员使用这项技术治疗了来自莱斯特的 13 岁女孩 Alyssa，这标志着碱基编辑疗法首次应用于世界各地的患者。 此后，GOSH 和国王学院医院 (KCH) 又对另外八名儿童和两名成人进行了治疗。 临床试验结果显示缓解率很高 早期临床试验的结果已发表在 新英格兰医学杂志 并在第 67 届美国血液学会年会上分享。研究小组报告的主要成果包括： 82% 的患者在接受 BE-CAR7 治疗后达到非常深度的缓解，这使他们能够在没有检测到疾病的情况下进行干细胞移植 64% 的患者未患白血病，最早接受治疗的患者现已无病并已停止治疗三年 低血细胞计数、细胞因子释放综合征和皮疹等副作用是预料之中且可以控制的，尽管最高风险与免疫系统重建期间的病毒感染有关 CAR T 细胞疗法的工作原理 CAR-T细胞免疫疗法已成为多种血癌的重要选择。该过程会修改患者的 T 细胞，使它们携带一种称为嵌合抗原受体 (CAR) 的定制蛋白质。这种受体帮助修饰后的细胞识别癌细胞上的独特标记或“标志”并消灭它们。 开发针对源自 T 细胞的白血病的 CAR […]
CAR-T 免疫疗法治疗最常见的心脏病
几年前，CAR-T 细胞疗法彻底改变了血癌治疗。它包括在实验室对患者自身的 T 细胞进行基因改造，并训练它们识别癌细胞上存在的标记，从而产生 … 消灭癌症的免疫反应。 科学家们一直在探索这种强大技术治疗其他疾病的潜力。其中之一是心血管疾病。而且似乎也不是那么遥远。 一项开创性的临床前研究表明，它可能是对抗动脉粥样硬化的一种高效工具，动脉粥样硬化是指动脉中斑块的堆积，导致血流量减少，从而导致心脏病和中风。 这项研究由佩雷尔曼医学院的科学家领导 宾夕法尼亚大学 （美国），发表在杂志 ‘循环‘。 在小鼠中，实验性 CAR-T 细胞阻断了动脉炎症，阻止了未经治疗的对照组中超过三分之二的斑块积聚。 他说：“这项研究首次证明了如何利用 CAR-T 细胞技术来治疗最常见的心脏病（全球主要死亡原因）的根本原因。” 艾弗里·波西该研究的主要作者。 “这一发现代表了继续扩大 CAR-T 细胞疗法对癌症以外疾病的影响的重要进展。” 动脉粥样硬化是缺血性心脏病和中风的根本原因这些疾病每年导致全世界数千万人死亡。可用的治疗方法包括降低 LDL（低密度脂蛋白）胆固醇（会导致斑块积聚）的药物，以及改变生活方式以降低患病风险。 尽管动脉粥样硬化很大程度上是由炎症引起的，但目前还没有经过批准的专门针对动脉粥样硬化炎症的治疗方法，而且之前的抗炎药物临床试验也并不成功。 炎症治疗 “针对动脉壁炎症的疗法可以降低动脉粥样硬化性心血管疾病的风险，这一想法非常有前景，”该研究的合著者 Daniel J. Rader 承认。 “使用 CAR-T 细胞疗法来靶向促炎分子 oxLDL 可以提供一种重要的辅助治疗，以降低接受有效降胆固醇治疗的患者患动脉粥样硬化性心血管疾病的高残留风险。” 尽管研究人员预计 CAR-T 细胞疗法如果在临床试验中有效，在对患者效果良好时不会取代当前的治疗方法，但他们相信它可能成为一种治疗方法。 为这些患者提供更多工具 需要额外或替代治疗方案的人。 在这项研究中，使用了一种不同类型的 T 细胞，称为调节性 T 细胞 (Treg)。 2025 年诺贝尔生理学或医学奖。 Tregs 会抑制（而不是增强）附近其他免疫细胞的活性。 该团队设计了一种针对氧化低密度脂蛋白 (OxLDL) 的 Treg […]
表观遗传重编程可同时安全地修改 T 细胞中的多个基因，用于 CAR-T 疗法
Arc Institute、Gladstone Institutes 和加州大学旧金山分校的科学家们开发了一种表观遗传编辑平台，能够安全修改原代人类 T 细胞中的多个基因，解决下一代细胞疗法中的关键制造和可扩展性挑战。该研究于 2025 年 10 月 21 日发表在《自然生物技术》杂志上，展示了 CRISPRoff 和 CRISPRon 如何重新编程患者自身的 T 细胞以达到治疗目的，而不会产生与传统基因编辑方法相关的细胞毒性和 DNA 损伤。 越来越多的 T 细胞疗法，包括 CAR-T 干预措施，都是个性化治疗，对患者的 T 细胞进行基因改造，以靶向并摧毁癌细胞。这些方法在对抗血癌方面取得了成功，但在应用于实体瘤时往往会失败，实体瘤会产生过度刺激 T 细胞，然后耗尽 T 细胞的不利环境。然而，由于同时编辑多个基因引起的毒性和细胞死亡，使用 CRISPR 来设计具有在实体瘤中运行的能量的更复杂的“装甲”T 细胞已被证明具有挑战性。 CRISPRoff 和 CRISPRon 避免了这个问题，使科学家能够通过表观遗传修饰以编程方式沉默或激活基因，表观遗传修饰是控制基因表达的稳定化学标签，无需切割 DNA 或改变基因组序列。 CRISPRoff 通过在目标启动子上沉积甲基化标记来沉默通常限制 T 细胞功能的基因，而 CRISPRon 通过去除这些标记来激活有益基因。传统的 CRISPR 方法需要切割 DNA 螺旋，从而伤害或杀死 T 细胞，而与此不同的是，这些表观遗传编辑器可以同时修改多达 5 个基因，同时保持高细胞存活率。 Arc […]
首映。英国首次对多发性硬化症患者进行 CAR-T 细胞疗法
1761671108 2025-10-28 10:37:00 首次对被诊断患有多发性硬化症的患者进行了 CAR-T 疗法的治疗，这种创新方法可能会开启自身免疫性疾病治疗的新篇章。 该干预措施于 2025 年 10 月在伦敦大学医院 (UCLH) 进行，由来自伦敦大学医院 (UCLH) 的研究人员领导的一项临床试验 伦敦大学学院 (UCL)该项目正在测试这种个性化疗法是否可以阻止或减缓多发性硬化症的进展。 病人， 艾米丽·亨德斯来自赫特福德郡的一位37岁的生物老师是第一个接受这种治疗的人。 ”我希望参与这项研究将有助于为多发性硬化症患者发现更有效的解决方案。我知道这是一个研究阶段，但它有健全的科学逻辑，我很高兴能参与这个过程”她说。 多发性硬化症 (SM) 是一种自身免疫性疾病，影响中枢神经系统、大脑和脊髓，导致免疫系统攻击髓磷脂（神经纤维的保护层）。这种退化会影响神经冲动的传递并产生各种症状：行动困难、视力受损、认知问题和慢性疲劳。 艾米丽·亨德斯·苏尔萨照片 – 伦敦大学学院 尽管有一些疗法能够减少复发并减缓疾病的进展， 没有一种方法可以完全防止不可逆的神经损伤。在此背景下，迄今为止成功用于治疗血癌的CAR T技术应用于自身免疫性疾病，代表着世界首创，也是朝着精准医疗方向迈出的重要一步。 CAR T 疗法如何发挥作用 Terapia CAR-T （嵌合抗原受体 T 细胞疗法）使用患者自身的免疫细胞，经过基因改造以识别并破坏导致疾病的细胞。在癌症中，这些细胞被编程为识别和消除肿瘤细胞。在多发性硬化症的情况下，目标是 B细胞被认为对髓磷脂的自身免疫攻击负责。 该过程首先收集患者的 T 细胞，然后在实验室中对其进行修饰，以表达能够识别和消除 B 细胞的嵌合受体 (CAR)。一旦重新注入体内，这些“重新训练”的 T 细胞可以 重置免疫系统消除炎症源并提供单次给药后持久缓解的可能性。 本研究中使用的疗法， obecabtagene autoleucel (obe-cel)是开发于的新一代版本 伦敦大学学院癌症研究所。与以前的版本不同，obe-cel 具有 降低免疫毒性 和 […]
三种药物混合物显示出促进 CAR-T 癌症治疗的潜力
北卡罗来纳大学 Lineberger 综合癌症中心的临床前研究结果确定了三种不同药物的混合物，可用于生成更强大的免疫系统 CAR-T（嵌合抗原受体 T 细胞）来对抗癌症。这一发现可能对提高临床使用 CAR-T 细胞的生产产生重大影响。 CAR-T细胞免疫疗法涉及从患者身上采集免疫系统T细胞，并在实验室中对它们进行基因重组，以便在将癌细胞回输到患者体内时识别癌细胞表面的目标。使用某些类型的 CAR-T 细胞治疗的患者可以对其癌症产生显着的反应，特别是当重新设计的细胞包含被识别为 T 记忆干细胞 (TSCM) 的免疫细胞子集时。 该研究结果于 1 月 8 日发表在《自然免疫学》杂志上。 Gianpietro Dotti 表示：“实验室生产的用于回输的 CAR-T 细胞在不同患者之间可能存在极大差异，最终产品中缺乏某些类型的细胞会显着降低这些细胞长期持续存在的能力。”医学博士，北卡罗来纳大学医学院微生物学和免疫学教授，北卡罗来纳大学莱恩伯格免疫学研究项目的联合负责人。 “我们的研究表明，在重新设计过程中添加我们确定的药物可以保存负责长期持久性的关键细胞亚群。” Dotti 和杨旭博士是该论文的通讯作者。北卡罗来纳大学莱恩伯格博士后研究员宋菲菲博士是第一作者。 研究人员通过实验室和小鼠实验，确定了几种称为激酶（ITK、ADCK3、MAP3K4 和 CDK13）的酶，这些酶参与 TSCM 样 CAR-T 细胞的富集。特别是，ADCK3 和 MAP3K4 被发现是 T 细胞中潜在的新靶点，这表明对其功能和信号通路的进一步研究可能会揭示 T 细胞如何分化或变化以执行重要的免疫功能。 随后，激酶的鉴定使科学家们能够进行复杂的筛选过程，以寻找激酶抑制药物，以在健康捐赠者和慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者产生的重新设计的 CAR-T 细胞中保留 TSCM 样细胞。 。 由于针对单一信号通路通常会触发癌细胞中的补偿性防御机制，因此研究人员认为，使用多种针对多个非重叠通路的激酶抑制剂可能有可能绕过这种补偿，并实现 CAR- 中 TSCM 的更大富集。 […]
已发表的数据显示，新型 CAR-T 药物可使 ALL 获得持久缓解
根据 Ib/II 期 FELIX 的结果，使用抗 CD19 CAR T 细胞疗法 obecabtagene autoleucel（obe-cel；Aucatzyl）使复发或难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL) 患者获得持久缓解审判。 在由 94 名患有形态学疾病的患者组成的队列中，接受至少一次 Obe-cel 输注的患者中，77% 的患者出现总体缓解，55% 的患者获得完全缓解 (CR)，21% 的患者获得 CR 且血液学不完全恢复，符合标准伦敦大学学院癌症研究所的 Claire Roddie 医学博士及其同事报告说，试验的主要终点 新英格兰医学杂志。 在接受至少一次 obe-cel 输注的 127 名患者的完整研究人群中，99 名患者达到 CR 或 CR 但血液学恢复不完全。中位无事件生存期 (EFS) 为 11.9 个月，估计 6 个月和 12 个月 EFS 率分别为 65.4% 和 49.5%。中位总生存期 (OS) 为 […]
CAR-T 细胞疗法可对抗无法治愈的儿童脑癌
CAR-T细胞疗法在对抗某些血液肿瘤方面取得了良好的效果，但其在实体瘤方面的效果要差得多。但根据该杂志发表的一项研究‘自然”，这种治疗可能是治疗预后不良的弥漫性中线神经胶质瘤（一种被认为无法治愈的神经系统肿瘤）患者的解决方案。 研究人员 斯坦福大学医学院 （美国）表明，这种免疫细胞疗法成功减少了儿童脑肿瘤，恢复了神经功能，并且在一种情况下，消除了预后非常差的脑癌的所有可检测迹象。 这项临床试验标志着利用免疫细胞对抗大脑实体瘤的里程碑 改良CAR-T为患有弥漫性脑桥胶质瘤（DIPG）等致命肿瘤的儿童带来希望。 对于马内尔·胡安 (Manel Juan) 来说， 巴塞罗那医院诊所的免疫学服务«这是针对预后不良的疾病的一项非常重要的研究。在 1 期试验中只有 11 名患者证明了安全性，但它提供了足够的反应数据（11 名患者中的 9 名），可以说我们正处于神经系统肿瘤治疗的关键一年。 CAR-T 被批准系统使用，因为与其他实体瘤的结果通常明显不足以研究 CAR-T 不同，自 2024 年 2 月以来，在脑肿瘤中，已经发表了一些非常明确且非常有希望的提案。 »。 尽管谈论治愈方法还为时过早，但其中一名参与者德鲁 (Drew) 在确诊四年后仍然保持健康。德鲁于 2020 年被诊断出患有 DIPG，他的肿瘤导致他丧失活动能力和平衡能力。他目前正在读大学三年级，希望他的案例能够激发治疗的改进。德鲁继续每隔几个月接受一次治疗，斯坦福大学团队研究如何优化这种疗法。 “这种疾病通常是致命的，但我们已经找到了一种可以实现肿瘤消退和临床改善的疗法，”他说。 米歇尔蒙杰学习带头人。 在声明中 科学媒体中心玛尔塔·玛丽亚·阿隆索·罗尔丹 西玛 纳瓦拉临床大学表示，“这样的工作与继续测试小分子或传统化疗不同，非常相关。” 他强调，这是一种基于细胞疗法和 CAR-T 的不同方法，“它在血液肿瘤中取得了非常好的结果，但其在实体瘤中的有效性尚未得到证实。” DIPG 和其他弥漫性神经胶质瘤每年影响数百名儿童，中位生存期为一年，五年生存率不足 1%。因为 肿瘤与大脑中的健康细胞混合，无法手术且化疗无效。鉴于这种情况，研究团队决定测试CAR-T细胞。这些患者自身的 T 细胞经过修饰，可以攻击肿瘤细胞上的特定标记，从而产生针对癌症的免疫反应。 尽管现在谈论治愈方法还为时过早，但其中一名参与者德鲁 (Drew) 在确诊四年后仍然保持健康 “该研究表明，CAR-T 细胞可以成功治疗脑肿瘤，尤其是儿童中的 DIPG，为没有长期生存选择的疾病带来希望。此外，最近对胶质母细胞瘤和其他实体瘤的研究表明，CAR-T马内尔·胡安 (Manel […]
CAR-T 疗法显示出治疗骨髓瘤的现实潜力
用于治疗多发性骨髓瘤的嵌合抗原受体 (CAR)-T 疗法 cilta-cel 已被证明在现实世界中与临床试验中一样有效。这在杂志上发表的研究中可以看出血”这项研究对 200 多名患者进行了研究，其中一些患者因不符合必要条件而没有参加过该药物的先前临床试验。 临床试验和现实世界的诊所之间的区别在于，前者是 具有严格标准和特定条件的对照研究 来评估治疗，而现实世界的临床实践是在控制较少的环境中进行的，患者更加多样化，影响治疗的变量也较多，反映了治疗在日常条件下的运作方式。这意味着在第一种情况下，结果更加均匀，而在第二种情况下，有时它们并不总是证实临床试验的结果。 在现在介绍的研究中，2022 年在美国 16 个医疗中心接受了 cilta-cel 输注的 236 名患者中，89% 的患者的癌症对治疗有反应，70% 的患者有完全缓解，这意味着输注后没有检测到癌症。治疗。 这些数字与 II 期试验的结果相当 CARTITUDE-1 这导致 cilta-cel 获得了 美国食品和药物管理局 （FDA）和 欧洲药品管理局 (EMA)，缓解率为 98%，完全缓解率为 83%。和n 西班牙尚未获批。 研究人员表示，最相关的是 新研究中超过一半的患者不符合资格 参加 CARTITUDE-1。 “尽管在现实世界中，大多数患者在体能状态、器官功能或基线血细胞计数方面并不像导致 FDA 批准的临床试验中那样健康 [de esta terapia]“这些患者可以做得很好，”该研究的首席研究员、该研究所的副教授 Surbhi Sidana 说。 斯坦福大学医学院。 多发性骨髓瘤是一种影响浆细胞（白细胞的一种）的癌症。。目前，大约 40% 被诊断患有多发性骨髓瘤的患者无法存活五年，对于无法通过标准治疗（难治性）根除癌症或癌症复发的患者来说，预后更差。初次反应后（复发）。 大约 40% 被诊断患有多发性骨髓瘤的人无法存活五年 迄今为止，两种 […]
CAR-T 细胞疗法的二次恶性肿瘤风险与其他疗法相当
根据系统的文献综述和荟萃分析，CAR-T 细胞疗法发生第二原发性恶性肿瘤 (SPM) 的风险并不比其他标准治疗 (SOC) 癌症疗法更差。 此外，纽约市纪念斯隆凯特琳癌症中心的医学博士 Kai Rejeski 及其合著者报告称，一项仅限于四项临床试验的分析比较了 CAR-T 细胞疗法和 SOC 治疗，结果显示 SPM 发生率几乎相同（5.0% vs 4.9%） 临床癌症研究。 Rejeski 表示：“目前，我认为没有强有力的证据表明，相对于其他治疗方式，CAR-T 细胞疗法会增加 SPM 的发生风险。” 今日医学页面“我认为这确实在某种程度上质疑了 FDA 的黑框警告标签“”。 SPM 问题在去年年底曝光，当时 FDA 宣布展开调查 CAR-T 细胞疗法接受者发生继发性 T 细胞恶性肿瘤的多个报告。这些报告来自临床研究人员和上市后不良事件 (AE) 数据。 后续报告 SPM 主要基于 FDA 的 AE 报告系统，促使该机构要求所有获批的 CAR T 细胞产品在标签上加盖黑框警告。 “我们必须了解，CAR-T 细胞患者发生继发性恶性肿瘤的原因有很多。”Rejeski 说。 本研究最终强调需要更多长期数据来更好地了解 SPM 的潜在因素。 “患者在新闻中看到这些信息后，会适时向医疗服务提供者提出问题，”Rejeski 说道。“我们需要了解潜在风险，但同时，我们需要谨慎解读数据，并根据患者情况进行分析。” […]