苗勒氏管异常中 CASKIN2 基因的全外显子组测序
介绍 苗勒氏管异常 (MDA) 是女性生殖道最常见的先天性异常。这些异常是由女性生殖道胚胎发育过程中苗勒管的异常形成、不完全融合或吸收失败造成的。1 在各种先天性异常中，最常见的是双角子宫、双角子宫、隔膜子宫和单角子宫等子宫畸形。此外，畸形可能单独或联合影响阴道、子宫颈、卵巢或输卵管。2 先天性子宫和阴道缺失 (CAUV)，也称为 Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) 综合征，是最严重的 MDA 形式。这些异常通常与肾脏异常（25%）、肌肉骨骼畸形（10-12%）以及较少见的心脏或听觉缺陷有关。3 MDA 患者通常没有症状，直到青春期，此时原发性闭经变得明显。尽管存在解剖异常，受影响的个体通常具有正常的第二性征和典型的 46,XX 核型。据估计，一般女性人群中 MDA 的患病率约为 7%，而在反复流产的女性中，MDA 的患病率可能达到 18%。2,4 MDA 具有重要的临床意义。患有这些异常的患者经常出现月经失调、不孕或不良产科结局，包括流产、早产和胎儿先露异常。5,6 MDA 的病因复杂且异质。影响因素可能包括环境暴露、宫内感染、医源性影响和荷尔蒙失衡。7 然而，确切的发病机制仍不清楚，部分原因是病情的复杂性以及综合研究和可用患者样本数量有限。 尽管MDA通常是零星的并且被认为是多因素起源的，但在某些情况下观察到的家族聚集表明了潜在的遗传基础。早期的基因研究主要集中于基于表型相似的敲除动物模型或染色体异常来识别候选基因的突变。这些调查之后是在受影响和对照人群中进行的验证工作，通常使用桑格测序。已确定的候选基因包括同源框 (Hox) 基因家族、WNT 信号通路的成员 (WNT4、WNT5A、WNT7A、WNT9B），配对盒基因家族（PAX2、PAX8），以及其他基因，例如 LHX1、EMX2、TP63和 TBX6。8-12 这些候选基因中只有少数在验证实验中产生了积极的结果。例如，突变 WNT4 与 MRKH 综合征有关，尤其是雄激素水平升高的个体。9,13 WNT9B其上游功能 WNT4已被证明在泌尿生殖发育中发挥作用。10,14 Hox 基因家族包含负责发育过程中轴向模式的保守胚胎转录因子。具体来说， 霍克萨9 主要表达于输卵管， 霍克萨10 在子宫里， 霍克斯A11 在子宫下部和子宫颈内膜，以及 HOXA13 在宫颈外口和阴道上部。突变在 霍克萨10 与女性生殖道发育紊乱有关，并且 HOXA13 据报道，患有手足生殖器综合征的个体存在突变，其特征是泌尿生殖器畸形和肢体畸形。15 以前的方法仅提供了对女性生殖道发育所涉及的基因和途径的部分了解。包括全外显子组测序 […]