使用RoseTTAFold序列空间扩散进行多状态和功能性蛋白质设计
序列表示 为了在序列空间中应用扩散框架，需要对分类序列数据进行连续表示。为了实现这一点，我们表示了序列， 十0，尺寸为 L×20，其中 L 对应于蛋白质长度，每种氨基酸类型有 20 种可能性。这采用以零为中心的独热编码向量的形式，通过将 L×20 张量乘以 2 并减去 1。张量内的每个 logit 都是实数，值越高，该位置特定氨基酸的概率就越高。通过这种表示，我们可以消除噪声 十0 获得 十吨 按照 Ho 等人的以下方程。8 从高斯噪声中进行标准前向过程采样的公式，其平均值为 0，标准差为 1。 $$q({{bf{x}}}_{t}|{{bf{x}}}_{0})={mathscr{N}}({{bf{x}}}_{t};sqrt{{bar{alpha }}_{t}}{{bf{x}}}_{0},(1-{bar{alpha }}_{t}){bf{I}})$$ 前向扩散过程的一个关键部分是选择噪声方案。通过对输入序列进行 argmaxing，在低时间步长下确定分类分布的正确区间是微不足道的。因此，在低时间步长下应该存在更多噪声，以增加训练期间任务的难度。平方根噪声方案10 满足这一要求并被用于本研究。 训练 除了标准扩散任务（占 40% 的时间）外，模型还面临结构预测（seq2str）和固定主链序列设计（各占 30% 的时间）的挑战。在训练期间加入这些额外任务有助于保持模型扩散的序列-结构对的一致性。训练样本以序列或结构为条件，通过揭示 1-4 个残基跨度（每个残基长度为 4-8 个氨基酸）来模拟基序支架，或揭示随机选择的残基，以便模型作为活性位点支架问题进行支架。未揭示的结构条件信息作为 1D 序列轨道以及 2D 和 3D 结构信息轨道中的模板提供给 RoseTTAFold 的输入。 推理 $$q({{bf{x}}}_{t-1}|{{bf{x}}}_{t},{{bf{x}}}_{0})={mathscr{N}}({{bf{x}}}_{t-1};{tilde{{boldsymbol{mu }}}}_{t}({{bf{x}}}_{t},{{bf{x}}}_{0}),{tilde{beta }}_{t}{bf{I}}),$$ 这是针对 T 步骤完成的，但 […]
工程寄生虫将治疗性蛋白质输送到小鼠大脑
大分子药物在脑中的应用有限，因为它们无法穿过血脑屏障。具有天然能力进入脑部的寄生虫是 弓形虫. 在一项研究中 自然微生物学，Bracha 等人利用这一特点，工程 弓形虫 将大分子蛋白质输送至小鼠的大脑。 作者将几种大小、功能和靶位不同的蛋白质靶向到蛋白质分泌细胞器中 弓形虫 并测试了它们向神经元的输送情况，观察到各种治疗性蛋白质的有效输送。工程 弓形虫 还可以同时递送多种蛋白质。作者进一步描述了他们的系统，重点关注 MeCP2 的递送，MeCP2 是雷特综合征的假定治疗靶点。递送到脑类器官后，MeCP2 结合甲基化 DNA 并改变已知靶点的表达，这表明 弓形虫 递送功能性 MeCP2 蛋白。然后使用经过改造的寄生虫将 MeCP2 递送至小鼠的大脑。蛋白质递送分布在整个大脑中，在皮层中观察到最高水平。 2024-09-13 00:00:00 1726457623
Genentech 与 Sangamo 签署阿尔茨海默氏症治疗协议
罗氏旗下的基因泰克公司已与 Sangamo Therapeutics 签署独家许可，开发两种神经退行性疾病的基因组疗法。Sangamo 将获得 5000 万美元的预付款，并可能获得高达 19 亿美元的开发和商业里程碑付款，以及其专有的锌指抑制剂的分级版税，该抑制剂针对编码与阿尔茨海默病有关的 tau 蛋白的基因。该交易还包括 Sangamo 的神经性腺相关病毒 (AAV) 衣壳递送系统，该系统已证明在非人类灵长类动物中具有强大的血脑屏障穿透和脑传导作用。基因泰克将利用它针对 tau 和另一个未公开的神经病学目标。 Sangamo 首席执行官 Sandy Macrae 表示：“我们坚信我们的锌指技术能够调节与疾病有关的关键基因的表达。我们最近发现的行业领先的静脉注射 AAV 衣壳 STAC-BBB 有可能解决向中枢神经系统输送治疗药物的长期挑战。我们很高兴与 Genentech 分享这一强大的组合，以推进毁灭性神经退行性疾病的潜在治疗方案，我们希望这能成为与其他合作伙伴开展的多个衣壳合作中的第一个。” 2024-09-13 00:00:00 1726371623
针对脂肪酸代谢促进阴道微生物群健康
女性生殖道中的特定微生物群落与健康结果相关；例如，缺乏 乳酸杆菌 在细菌性阴道病中观察到。然而，现有的治疗方法可能无法有效促进有益细菌种群的生长，从而防止疾病复发。 细胞、Zhu 等人提出，针对不饱和长链脂肪酸 (uLCFA) 可能会对阴道乳酸杆菌产生差异调节，为治疗细菌性阴道病提供一种新策略。 uLCFA 是细菌膜的组成部分，但也具有针对某些细菌种类的抗菌活性。作者评估了 顺式-9-uLCFAs，如油酸，对各种 乳酸杆菌 物种。他们发现油酸选择性地抑制 惰性乳酸杆菌 同时促进其他物种的生长，包括与健康相关的 卷曲乳杆菌转录组分析表明，油酸处理可上调其他物种中假定的脂肪酸外排泵 (farE) 和油酸水合酶 (ohyA)，但在 惰性乳酸杆菌。 票价 已证明 ohyA 对油酸抗性至关重要，而 ohyA 可将油酸转化为磷脂合成。油酸治疗，无论是单独使用还是与抗生素甲硝唑联合使用，都可以将细菌性阴道病样菌群的优势转变为 卷曲乳杆菌 体外。 2024-09-13 00:00:00 1726284959
疫情防控需要确定适当的优先次序
我们从新冠疫情中吸取了许多教训，但如何有效地将疫苗送到中低收入国家并不是其中之一。 大流行威胁引发了许多人复杂的反应。COVID-19 的经济和个人影响仍然伴随着我们，就像疾病本身一样。令人失望的是——尤其是对于生物技术领域的人来说——从 COVID 中吸取的教训都没有得到充分实施，即使是针对一种潜在的未来大流行原因。世界卫生组织 (WHO) 和流行病防范创新联盟 (CEPI) 列出了可能的威胁。这个季节，流感 (H5N1)“禽流感”和 mpox 都在名单上，还有其他 10 或 20 种。行动的基础设施已经存在。诸如 100 天任务 为应对新出现的威胁制定快速有效的诊断、疫苗和药物应对框架。客观上，世界对禽流感的准备比对牛痘的准备更充分，但从衡量标准来看，还远远不够。 了解分子特征有助于进一步集中对 H5N1 的监测工作。人与人之间的呼吸道传播可能需要病毒复制机制和病毒表面蛋白都发生变化，这些特征可能与致病性增加有关。疾控中心正在寻找那些可能使病毒对人类更危险的其他突变。PB2 是一种病毒聚合酶亚基，尤其令人担忧。通常版本的聚合酶与人类或哺乳动物的复制机制相互作用较差，但自 2020 年以来，在哺乳动物的 H5N1 毒株中检测到了几种 PB2 突变，这些突变使哺乳动物传播成为可能。即使采用这种有针对性的方法，追踪病毒也很困难。部分原因是只有大约 200 人接受了检测。部分原因是大多数检测都留给了农民，因此只在需要时进行——例如，如果牛在各州之间移动，或者当牛明显生病时。没有努力进行更广泛的预防性筛查或检测无症状的高危工人。 这些是 H5N1 病毒监测和报告系统中的明显缺陷，而人们对其潜在进化机制的了解相对较多。对于 mpox 病毒，监测方面的缺陷要大得多。这些系统不协调且相对无组织，对 mpox 病毒生物学的了解也较为零散。但很明显，mpox 病毒已经卷土重来，而且已经发生了变化。 2024 年 8 月，世卫组织宣布 mpox 为国际关注的公共卫生紧急事件，一种新毒株感染了非洲至少 17,000 人，仅今年在刚果民主共和国就造成 500 多人死亡。相比之下，2022-2023 年 mpox 疫情报告的病例数超过 100,000 例，但死亡人数只有 225 […]
自堆叠小分子用于体内超灵敏、无底物拉曼成像
合成化学品的表征 紫外-可见-近红外吸收光谱由 UV-2401PC 紫外/可见分光光度计 (Shimadzu) 记录。近红外荧光发射光谱由荧光光谱仪 (PTI QM40) 测量。镜面 XRD 是在配备 Cu Kα 源的 D2 PHASER 衍射系统 (Bruker) 上进行的，镜面测量面外对准。样品尺寸约为 10 mm × 10 mm，镜面 XRD 的测量积分时间为每度 4 分钟。使用 MDI Jade 6 软件分析 XRD 数据。GIWAXS 测量是使用小/广角 X 射线散射系统 (Xenocs) 进行的，该系统具有 8 keV 主光束、0.15° 入射角和 Pilatus3R 探测器。将 GIWAXS 样品溶解在氯仿中，并通过热蒸发沉积在硅基板上。使用 Mercury 3.8 软件分析晶体结构。 DFT 计算 DFT 计算采用 Gaussian […]
编辑精选：Cargo Therapeutics | Nature Biotechnology
治疗儿童白血病是 Cargo Therapeutics 的最初理念。“由于市场规模较小，针对儿童疾病开发的药物在公司研发管线中没有取得进展，”Crystal Mackall 说道。Crystal Mackall 与斯坦福大学儿科血液学家 Robbie Majzner 和律师 Nancy Goodman 共同创立了 Cargo。Nancy Goodman 是致力于改善儿童癌症治疗的非营利组织 Kids v Cancer 的执行董事。2010 年代初，Mackall 在美国国家癌症研究所 (NCI) 的实验室开发了一种嵌合抗原受体1 CAR-T 细胞靶向 B 细胞上的 CD22 抗原。CAR-T 将细胞外抗体抗原结合域与单个合成受体中的跨膜 T 细胞信号传导域偶联，该受体在体外转染到患者 T 细胞中进行扩增然后再输注。这使得 T 细胞靶向肿瘤表面抗原成为可能。美国食品和药物管理局已批准六种针对各种血癌的此类疗法。 货运首席执行官吉娜·查普曼 图片来源：Cargo Therapeutics 大约十年前，NCI 启动了第一阶段研究2 该公司将 CD22 CAR 应用于 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)，然后将该技术授权给 Juno Therapeutics，后者当时正在开发 CD19 靶向 CAR-T […]
微生物：下一代肥料 | 自然生物技术
政府和大型农业生物技术公司正在押注 植物共生细菌 无需化学肥料即可改善农作物生长。先正达生物制品公司和 Intrinsyx Bio 公司已开展合作，利用内生菌——一种天然存在的共生细菌，在异常恶劣的条件下生长在树木中。Intrinsyx 开发的内生菌不仅有益于植物健康， 固氮 不仅能促进根瘤生长，还能改善磷和钾的吸收，增强作物对盐分和干旱的抵抗力。Intrinsyx 产品由可用作种子处理或叶面喷施的配方组成。 先正达还与 Ginkgo Bioworks 合作，利用 Ginkgo 的机器学习算法选择和开发与农业相关的微生物菌株。其目的是识别能够产生营养重要的化学物质（即次生代谢产物）的菌株，这些化学物质是植物自身产生的，用于抵御病原体和食草动物，以及干旱、盐度或恶劣温度等环境压力。 2024-08-14 00:00:00 1723787159
西班牙玉米饼走向素食主义 | 《自然生物技术》
为了制作不含动物成分的鸡蛋替代品，Every 公司对酵母进行了改造 帕菲氏小马 （原名为 毕赤酵母) 来表达鸡蛋蛋白。酵母在生物反应器中生长，并将蛋白质分泌到肉汤中，然后过滤。由于最终产品中不再存在转基因酵母，因此 Every Egg 不被视为生物工程产品。它已获得美国食品和药物管理局的“一般公认安全”称号。Every 将与 Palacios 的研发团队密切合作，将其全蛋替代品整合到西班牙煎蛋产品中，并遵守欧盟监管要求。 Every 与总部位于西班牙拉里奥哈的跨国食品集团最近签署的合作协议不仅为备受喜爱的传统菜肴提供了无动物成分的替代品，还凸显了精准发酵如何帮助加强食品供应链。Every 副总裁兼总经理 Lance Lively 表示，他们的产品是解决“问题鸡蛋供应链”成本竞争力和可靠性的解决方案，并指出 禽流感疫情 导致鸡群大量死亡，影响鸡蛋供应，导致价格创历史新高。其他鸡蛋蛋白替代品，如生物蛋白，由 芬兰生物科技公司Onego Bio，是粉末形式，而 Every Egg 是液体。 2024-08-14 00:00:00 1723705726
去除TREX1活性可增强CRISPR–Cas9介导的同源重组
细胞系 健康的捐赠者， 凡斯–/– （FA55）和 FANCD2–/– (FA-75) LCL 由 Paula Rio (CIEMAT) 慷慨赠送。K562、Jurkat、U2OS、MD-MBA-431、RPE-1 hTERT 和 HeLa 细胞均来自美国典型培养物保藏中心或伯克利细胞培养设施。RPE-1 hTERT 特雷克斯1−/− 本研究中使用的细胞系三十二. LCL 在 RPMI 1640 培养基（GlutaMAX，来自 Thermo Fisher Scientific，61870010）中培养，培养基中添加 20% Gibco FBS（Thermo Fisher Scientific，10270106）、1% Gibco 青霉素-链霉素 (P/S) 溶液（Thermo Fisher Scientific，15140122）、0.005 mM Gibco β-巯基乙醇（Thermo Fisher Scientific，31350010）和 1% Gibco MEM 非必需氨基酸（Thermo Fisher Scientific，11140050）。K562 和 Jurkat 细胞在 RPMI 1640 GlutaMAX […]