基因变异与糖尿病并发症的祖先相关差异有关

一项多机构研究发现，非洲裔人群中常见的一种基因变异与糖尿病并发症风险增加有关，包括糖尿病视网膜病变。他们对人类研究和健康记录数据的分析结果表明，携带导致 G6PD 缺乏症 (G6PDdef) 的基因变异的人可能会延迟诊断糖尿病并接受预防糖尿病并发症所需的治疗，因为他们与 HbA1c 水平降低有关，HbA1c 是一种广泛使用的血糖水平临床指标。该研究重点介绍了一种特定变异或风险等位基因，即 rs1050828。

研究小组表示，对导致 G6PD 缺乏症的基因变异进行检测可能会改善临床医生诊断和治疗糖尿病的方式，从而有助于减少长期观察到的欧洲和非洲血统个体之间糖尿病并发症的差异。

范德堡大学医学中心 (VUMC) 的 Todd Edwards 博士表示：“这一发现可能会改变美国和世界各地数百万糖尿病患者的治疗方式。还需要开展更多工作，例如健康经济和政策研究以及临床试验，以确定利用这些知识预防糖尿病并发症的最佳方法。现在就可以开始这个过程了。”

Edwards 是该团队发表论文的共同通讯作者 自然医学 标题为“G6PD 的自适应选择和糖尿病并发症的差异。”研究小组在论文中总结道，他们的研究结果“表明，与不携带 G6PDdef 风险等位基因的个体相比，携带 G6PDdef 风险等位基因的个体接受标准护理治疗后，糖尿病并发症的发生率更高。”

Edwards 和共同通讯作者 Ayush Giri 博士都是田纳西河谷退伍军人医疗系统 (VA Tennessee Valley Healthcare System) 的 VUMC 教员。这项研究是与美国退伍军人事务部百万退伍军人计划 (MVP)、埃默里大学医学院和 Joseph Maxwell Cleland 亚特兰大退伍军人医疗系统的同事合作进行的。

共同通讯作者 Ayush Giri 博士 [Vanderbilt University Medical Center]作者继续说，糖尿病及其并发症的患病率存在​​种族差异，最近的一项研究估计，美国非西班牙裔白人糖尿病视网膜病变的患病率为 24.4%，非西班牙裔黑人糖尿病视网膜病变的患病率为 34.4%。为了更好地了解为什么有些糖尿病患者会患上视网膜病变，而另一些人却不会，研究人员对超过 197,000 名糖尿病患者进行了一项综合祖先全基因组关联研究 (GWAS)，其中超过 68,000 名患者也患有糖尿病视网膜病变。

研究人员利用了 MVP、英国生物库、VUMC 的 BioVU 生物库、波士顿麻省总医院布莱根生物库的电子健康记录 (EHR) 和基因组数据，以及 2019 年一项研究的汇总统计数据。这项研究是迄今为止进行的规模最大的基于祖先分层、基于 SNP 的糖尿病视网膜病变遗传性估计，研究对象包括前所未有的非西班牙裔非洲人 (NH-AFR) 血统的个体——超过 46,000 人。“我们使用基于 EHR 的算法来识别糖尿病视网膜病变病例和糖尿病对照，对糖尿病视网膜病变进行了联合祖先 GWAS，共计 68,169 例病例和 129,188 例对照，”作者解释道。 “与美国人口相比，MVP 中 NH-AFR 血统的个体占比过高，这使我们能够以前所未有的规模研究 NH-AFR 血统个体中糖尿病视网膜病变的遗传结构。”

研究小组评论说，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症只在非洲和部分亚洲人群中常见，可能是为了预防严重的疟疾而进化而来的。G6PDdef 与红细胞寿命较短有关，这会降低 HbA1c 水平，但不降低血糖水平。然而，这种“不匹配”可能会掩盖高血糖的真实程度：在携带 G6PDdef 突变的个体中，HbA1c 水平会系统性地低估血糖水平。正如作者指出的那样，“非洲血统的个体患糖尿病并发症的几率更高。”

从左至右依次为 Joseph Breeyear 博士和 Todd Edwards 博士 [Photo by Susan Urmy]作为分析的一部分，研究小组调查了 G6PDdef 对 NIH 赞助的“控制糖尿病心血管风险行动”（ACCORD）临床试验参与者糖尿病并发症风险的影响，该试验评估了严格的糖尿病控制对 10,000 多名 2 型糖尿病成年人心血管事件的影响。

他们的分析发现，与没有该变异的个体相比，具有 G6PDdef 的非西班牙裔非洲血统的个体患两种糖尿病并发症（糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病）的可能性显著更高，尽管他们接受了标准治疗以降低 HbA1c 水平。他们进一步报告说：“在 ACCORD 临床试验数据中，糖尿病视网膜病变或糖尿病肾病以及其他两种糖尿病并发症的综合结果与 G6PDdef 风险等位基因显著相关，无论用药方案如何。”

研究团队在概述 MVP 数据分析结果时还指出：“对于男性，我们估计 G6PDdef 风险等位基因会导致糖尿病视网膜病变风险增加 2.39%（总体影响，P < 2.0 x 10-16）。”虽然大多数 MVP 参与者都是男性，但他们在女性中也发现了类似的结果。

根据这种基因变异的流行程度，研究人员估计，美国有超过 25 万名非西班牙裔非洲血统的糖尿病患者和 50 万名女性可能患有一定程度的 G6PD 缺乏症。“等位基因频率在 8% 到 12% 之间，大约有 160 万到 240 万名 NH-AFR 血统的男性和 310 万到 450 万名女性携带这种等位基因，”研究小组写道。“考虑到美国 NH-AFR 血统的糖尿病患病率高达 20%，我们估计大约有 27 万名 NH-AFR 血统的男性和 51 万名女性患有糖尿病，并且来自 rs1050828 基因型的 G6PDdef 水平也很高。”

VUMC 妇产科助理教授 Giri 指出，HbA1c 可以很好地作为大多数人的高血糖指标，但对于患有影响酶功能的遗传性疾病（如 G6PD 缺乏症）的人来说，效果并不好。“如果 HbA1c 没有广泛用于糖尿病的筛查和管理，我们可能不会观察到这样的结果，”他说

“虽然这一发现可能会影响数百万人如何管理他们的糖尿病，但它也凸显了在生物医学研究中纳入不同人群的重要性，”该论文的第一作者、美国国立卫生研究院 (NIH) 国家环境卫生科学研究所的博士后研究员 Joseph Breeyear 博士说。“通过纳入代表性不足的个体，我们可以确定影响健康结果的基因变异。”

研究人员总结道：“通过全面筛查……以及随后的标准治疗，可能针对血糖而不是糖化血红蛋白目标，仅在美国，非西班牙裔非洲血统的人群中就可以避免近 12% 的糖尿病视网膜病变病例和 9% 的糖尿病神经病变病例。”他们估计，筛查 229 名 HN-AFR 血统的个体就可以预防一例糖尿病视网膜病变。“或者，如果只筛查被诊断患有糖尿病的 NH-AFR 人群，乐观地假设 G6PDdef 风险等位基因的影响可以通过诊断后的调整治疗完全减轻，筛查 44 人就可以预防一例糖尿病视网膜病变。”